Ergebnisse zum Langzeitüberleben

Die schwierige Frage nach der Lebenserwartung von Kindern und Erwachsenen mit Rett Syndrom wird immer wieder gestellt und wird in aller Regel unbefriedigend beantwortet. Ursache ist sicherlich die Spannbreite der klinischen Ausprägung, die nicht vorhergesagt werden kann und individuelle Faktoren, die vorausschauend ebenfalls nicht eindeutig festgelegt sind. Daher sind die folgenden Daten statistisch korrekt, im Einzelfall aber vielleicht nicht hilfreich und ersetzen nicht die Einschätzung der behandelnden Ärztinnen/Ärzte. Besonderes Augenmerk gilt den plötzlichen, unerwarteten Todesfällen, die aus völliger Gesundheit meist über Nacht passieren. Für die betroffenen Familien ist das hochdramatisch und kompliziert durch die Tatsache, dass es sich um eine ungeklärte Todesursache handelt. Das kann neben der Trauer weitere Folgen für die Familie haben, z.B. mit Einschaltung der Staatsanwaltschaft. Daher ist die Kenntnis, dass es diese Form des Sterbens gibt, bedeutsam und die Verbreitung eine wichtige Aufgabe. Im Folgenden werden die möglichen Ursachen besprochen. Wichtig erscheint mir aber bei allen Zahlen und aller Statistik, dass die Qualität der Behandlung des Rett Syndroms im Fluss ist, das zeigt der folgende Vergleich der Daten aus Österreich mit den australischen Zahlen. Daraus ergibt sich eine stetige Verbesserung der Prognose.

Die Sterblichkeit bei Menschen mit Rett Syndrom beträgt nach dem britischen Rett Register 1.2% pro Jahr (1). Bei den 22 Kindern aus der Orginalpublikation von Andreas Rett (2) die von 1966 – 2008 verfolgt wurden, fand sich ein Überleben bis zum Alter von 20. Jahren nur bei 31.1% der Kinder. Berg und Hagberg berichteten dagegen bei 54 Mädchen und Frauen ein Überleben von 82% im Alter von 24 Jahren (3). In der Analyse der australischen Daten von 332 Mädchen fand sich ein Überleben bis zum 20 Lebensjahr bei 78.3% (4). Während in der britischen Übersicht 26% der Todesfälle unerwartet waren und auch in der schwedischen Gruppe plötzliche, unerwartete Todesfälle häufig auftraten, fand sich bei den australischen Daten ein anderes Bild. Die meisten Todesfälle traten im Zusammenhang mit Lungenproblemen auf. Eine Aspiration von Nahrung in die Lunge führte bei 11 Kindern (27.5%) zum Tode, eine Lungenentzündung bei 10 Kindern (25%) und eine Atemstörung bei 3 Mädchen (7.5%) (4). Bei weiteren 3 Kindern fand sich ein Zusammenhang mit epileptischen Anfällen (7.5%). Andere Ursachen wie ein Schlaganfall oder Ernährungsstörung kamen nur in Einzelfällen vor. Nicht berücksichtigt oder diskutiert wurde, bei wie vielen der Mädchen eine schwere Skoliose die Lungenprobleme begünstigt hat. In der schwedischen Gruppe wurde von milden Infektzeichen am Vorabend berichtet.

Sehr schwierig ist die Abgrenzung zum sog. SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy). Viele der Kinder mit Rett Syndrom haben eine Epilepsie und damit besteht die Möglichkeit, einen plötzlichen und unerwarteten Tod bedingt durch die Epilepsie zu erleiden. Wichtig ist festzustellen, dass nicht die Epilepsie an sich, sondern bisher ungeklärte Ursachen zum SUDEP führen. Ausdrücklich muss gesagt werden, dass nicht die medikamentöse Therapie der Epilepsie die Ursache für plötzliche, ungeklärte Todesfälle ist. Auch Unfälle im Rahmen eines Anfalls oder eine Aspiration  sind nicht gemeint. Die Häufigkeit des SUDEP wird mit 0.2 -1 pro 1000 Personenjahre angegeben. Als Risikofaktoren bei Kindern wurden bisher die Behandlung mit mehr als 2 Medikamenten und niedrige Antiepileptikakonzentrationen im Blut identifiziert (5).

Da aber nicht alle Kinder und Jugendliche mit Rett Syndrom, die plötzlich und unerwartet versterben, eine Epilepsie hatten und darüber hinaus die erwartete Häufigkeit des plötzlichen Versterbens bei Rett Mädchen sehr viel höher liegt als beim SUDEP, muss es auch andere Ursachen geben. Die möglichen Ursachen sind nicht geklärt, fragliche Mechanismen sind Gegenstand der Forschung. Ein Erklärungsmodell sind autonome Dysregulationen. Es gibt sowohl vom Monitoring bei Kindern, als auch aus dem Tierexperiment (6) Hinweise auf Störungen der Rhythmuskontrolle der Atmung. Weese-Mayer und Mitarbeiter konnten bei Rett Mädchen im Vergleich mit Kontrollkindern zeigen, dass insbesondere im Vergleich Nachtversus Tagableitung von Atmung und Herzfrequenz im Schlaf die Atemfrequenz anstieg und unregelmäßiger wurde, ebenso zeigte sich eine Unregelmäßigkeit der Herzfrequenz (7). In einer Untersuchung bei 74 Mädchen mit Rett Syndrom wurde gezeigt, dass es zu einer gestörten Herzfrequenzvariabilität und einer Verlängerung der Repolarisationszeit (QT Zeit) am Herzen kommt (8). Die Autoren postulieren daraus die Aussage, dass die möglichen Herzrhythmusstörung verantwortlich sein könnten für die unerklärbaren, plötzlichen Todesfälle bei Rett Mädchen.

Sowohl Atmung als auch Herzfrequenz werden im Hirnstamm kontrolliert, es liegt daher nahe, eine gemeinsame Ursache in einem höheren System zu vermuten. Dysregulationen der Atmung und der Herzfrequenz können durch eine Störung der neuronalen Netzwerke im Hirnstamm entweder durch direkte entwicklungsbedingte Veränderungen oder durch einen gestörten Neurotransmitterstatus bedingt sein.

Die frühe Diagnosestellung und die Kenntnis der Komplikationen bei Kindern mit Rett Syndrom können die Lebenserwartung bei guter Lebensqualität insgesamt deutlich verlängern, helfen aber nicht den plötzlichen, unerwarteten Tod zu verhindern. Nur die wissenschaftliche Analyse der Mechanismen hilft Strategien zu entwickeln, die die gestörte Hirnstammregulation effektiv behandeln.

Aktuell gibt es noch keine sinnvolle, konkrete und etablierte Behandlungsstrategie, es besteht aber die Hoffnung, dass die Daten aus den Mausexperimenten Eingang in die klinische Behandlung finden. Zu empfehlen ist sicherlich die Durchführung einer EKg Untersuchung und bei Atemregulationsstörungen eine Polysomnografie im Wachen und Schlafen.

Literatur:

  1. Kerr AM, Armstrong DD, Prescott RJ, Doyle D, Kearney DL. Rett syndrome: analysis of deaths in the British survey. Eur Child Adolesc Psychiatry 6, Suppl1:71-74, 1997
  2. Rett A. On an unusal brain atrophy syndrome with hyperammonemia in childhood. Wien Med Wochenschr 116:723-726, 1966
  3. Berg M, Hagberg B. Rett syndrome update of a 25 year follow-up investigation in Western Sweden – sociomedical aspects. Brain Dev 23:S224-S226, 2001
  4. Freilinger M, Bebbington A, Lanator I, Klerk de N, Dunkler D, Seidl R, Leonard H, Ronen GM. Survival with Rett syndrome: comparing Rett´s original sample with data from the Australian Rett Syndrome Database. Dev Med Child Neurol 52:962-965, 201
  5. May TW, Pfäfflin M. Epidemiologische Daten zum plötzlichen, unerklärbaren Tod bei Epilepsie. Z Epileptol 19:60-70, 2006
  6. Stettner GM, Huppke P, Brendel C, Richter DW, Gärtner J, Dutschmann M. Breathing dysfunctions associated with impaired control of postinspiratory activity in MeCP2-/y knockout mice. J Physiol 579:863-876, 2007
  7. Weese-Mayer DE, Lieske SP, Boothby CM, Kenny AS, Bennett HL, Ramirez JM. Autonomic dysregulation in young girls with Rett syndrome during nighttime in-home recordings. Pediatr Pulmonol 43:1045-1060, 2008
  8. Guideri F, Acampa M, DiPerri T, Zappella M, Hayek Y. Progressive cardiac dysautonomia observed in patients affected by classic Rett syndrome and not in the preserved speech variant. J Child Neurol 16:370-373, 2001

Wilken B., Neuropädiatrie mit SPZ, Klinikum Kassel, (April 2011)